施一公研讨组初次报道人源剪接体的高分辨率三
来源:茅台网 发表于2019-07-10 22:45:56 编辑:张伦硕
摘要: 5月12日电 5月12日,清华大学生命学院施一公研讨组于《细胞》(Cell)在线宣布了题为《人源剪接体的原子分辩率结构》(An Atomic Structure of the Human Spliceo

  

  5月12日电 5月12日,清华大学生命学院施一公研讨组于《细胞》(Cell)在线宣布了题为《人源剪接体的原子分辩率结构》(An Atomic Structure of the Human Spliceosome)。这是榜首个高分辩率的人源剪接体结构,也是初次在近原子分辩率尺度上观察到酵母以外、来自高级生物的剪接体结构,进一步提醒了剪接体的拼装和作业机理,为了解高级生物的RNA剪接进程供给了重要根底。

  在真核生物细胞内,大多数基因是不接连的,其编码区(exon)被称为 内含子(intron) 的非编码序列间隔。在基因表达进程中,内含子需求通过 剪 和 接 这两步化学反响被去除,然后使得编码区能够连接成不同的信使RNA(mRNA)。同一个基因,因为内含子的鸿沟和数量不同,通过剪接,便能够产生出多种编码蛋白的mRNA。RNA剪接是一切真核生物特有的进程,是真核生物 中心法则 的关键步骤之一,也被认为是真核生物杂乱性的重要分子根底。RNA剪接进程有必要高度精准,任何过错都有或许导致基因表达反常甚至疾病发作。据统计,1/3以上的遗传性疾病与RNA剪接反常有关。

  RNA剪接这一杂乱的生理进程由剪接体(spliceosome)来履行。剪接体是细胞中已知的最为杂乱的大分子机器,分子量巨大而且高度动态,首要由蛋白质-核酸构成的复合物(ribonucleoprotein,RNP)拼装构成,它在前体信使RNA(pre-mRNA)上完结辨认、拼装、激活、催化等一系列进程,并终究在反响完毕后解离成许多小的功用单元,以进入下一个反响循环。根据剪接体的组成与构象的不同,能够将剪接体分为E、A、B、Bact、B*、C、C*、P、ILS等若干状况(图1)。

  图1 剪接反响进程示意图。

  解析剪接体的高分辩率结构关于了解剪接反响的机理至关重要。2019年8月,施一公课题组在世界上首先解析了酵母剪接体的高分辩率结构,在2019年又连续报导了酵母剪接体在不同作业状况下的高分辩结构,供给了迄今为止最为全面和明晰的剪接体结构信息,提醒了RNA剪接的分子根底,极大地推动了这一范畴的开展。

  然而与酵母剪接体比较,以人类为代表的高级生物的剪接体组成、拼装和调控更为杂乱,其结构研讨也因组成的杂乱性和构象的不安稳性而发展缓慢。因为超越1/3的人类遗传病与剪接进程中的过错直接相关,解析人源剪接体的结构不仅能帮忙了解剪接反响的化学实质,更能促进对一些疾病发病机制的了解,并为研制针对剪接体的相关药物供给或许。因此人源剪接体的结构解析是极其重要并亟需处理的难题。

  在最新宣布的《细胞》研讨长文中,施一公研讨组运用修饰过的pre-mRNA,在体外进行人源剪接体的拼装,把剪接反响锁定在了榜首步反响之后与第二步反响之前的状况,即C*状况。因为人源剪接体十分不安稳,研讨人员运用化学交联剂在温文的条件下对剪接体进行固定,成功取得了安稳的人源剪接体样品,并选用单颗粒冷冻电镜重构出了3.8埃的近原子分辩率结构(图2和图3)。

  图2 人源剪接体的结构示意图。

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  图3? 人源剪接体与酵母剪接体的比较。

  在该结构中,剪接体核心区分辩率高达3.0-3.5埃,明晰地展现了由20余个蛋白与RNA组成的催化反响中心的结构(图4)。一起,他们观察到与第二步反响密切相关的剪接因子所呈现出的特定构象,关于安稳反响活性中心以及催化第二步转酯反响至关重要。该结构的解析为提醒第二步反响进程中剪接体的构象变化以及3’剪接位点的辨认供给了重要的结构根据。

  图4 人源剪接体的催化中心与调控机制。

  施一公教授为本文通讯作者;北京大学、清华大学和北京生命科学研讨所联合培育博士研讨生项目2019级博士生张晓峰、结构生物学高精尖立异中心杰出学者闫创业、医学院博士生杭婧为本文一起榜首作者,闫创业博士一起为本文一起通讯作者。生命学院博士后洛伦佐·芬吉(Lorenzo I. Finci)参加了这项研讨;清华大学冷冻电镜渠道主管雷建林研讨员帮忙数据搜集,渠道作业人员李晓梅、李晓敏在数据搜集进程中供给了帮忙。

  本课题得到了清华大学冷冻电镜渠道,高性能核算渠道、国家蛋白质设备试验技能中心(北京)的大力支撑;本作业首要取得北京市结构生物学高精尖立异中心的经费支撑,并取得了国家自然科学基金委以及科技部的赞助。

  本文链接:

  酵母剪接体

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